강스템바이오텍이 지난달 ‘오스카(OSCA)’ 임상 2a상 결과를 발표했다. 통증·기능 개선은 확인됐지만, 구조 평가지표는 용량과 평가 항목에 따라 결과가 엇갈렸고 후속 임상 권장 용량(RP2D)도 공개되지 않았다. 이번 결과를 어디까지 의미 있게 볼 수 있는지, 권장 용량은 어떻게 정할 것인지 강스템바이오텍 배요한 임상개발본부장에게 자세한 설명을 들어봤다.

통계적 유의성 넘어 환자가 체감할 개선인가

2a상에서는 VAS, WOMAC, KOOS, IKDC 등 통증·기능 지표에서 중용량군과 고용량군 모두 위약군 대비 통계적으로 유의한 차이가 확인됐다. 다만 통계적 유의성이 곧 환자가 실제로 체감할 만큼의 개선을 뜻하는 것은 아니다. 이번 변화가 임상적으로도 의미 있는 수준인지가 중요한 이유다.

배 본부장은 OMERACT-OARSI 반응자 기준을 근거로 들었다. 그는 “이번 분석에는 OMERACT-OARSI 반응자 기준이 사용됐다”며 이 기준이 “MCID(최소 임상적으로 중요한 차이)보다 훨씬 정교하고 엄격한 기준”이라고 설명했다. 회사 답변에 따르면 무릎 골관절염 임상에서 MCID는 VAS 기준 약 10~20㎜ 또는 약 10~20%의 변화가 일반적으로 사용된다. 

24주 시점 OMERACT-OARSI 반응률은 중용량군 78.4%(29/37), 고용량군 77.1%(27/35), 위약군 38.9%(14/36)였다. 중용량군과 고용량군 모두 위약군보다 통계적으로 유의하게 높은 반응률을 보였다(p=0.0006, p=0.0012). 배 본부장은 “환자 수준에서 임상적으로 의미 있는 증상·기능 개선을 달성한 비율이 OSCA 투여군에서 뚜렷하게 증가했음을 보여주는 결과”라고 평가했다. 

OMERACT-OARSI 반응자 분석은 통계분석계획서(SAP)에 미리 정해둔 평가 항목이었다. 다만 이번 2a상에서는 유효성 평가를 탐색적 목적으로 진행해 여러 평가 항목과 시점에 대한 다중비교 보정은 별도로 적용하지 않았다. 배 본부장은 후속 임상에서는 1차 유효성 평가변수를 정한 뒤 제1종 오류를 통제하기 위한 보정을 적용할 예정이라고 밝혔다. 

구조 지표 엇갈려…구조 개선은 어디까지 확인됐나

구조 평가지표에서는 통증·기능 지표와 달리 결과가 한 방향으로 나타나지 않았다. MRI 기반 MOCART 총점은 중용량군에서 위약군 대비 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.0263). 반면 고용량군은 유의하지 않았다(p=0.1305). WORMS 총점은 중용량군(p=0.7630)과 고용량군(p=0.3111) 모두 위약군과 유의한 차이가 없었다. WORMS 하위 항목인 외측 대퇴경골관절 골수 이상에서는 고용량군이 위약군 대비 유의한 차이를 보였다(p=0.041). 

강스템바이오텍이 강조하는 구조 개선을 현재 결과만으로 어디까지 확인했다고 볼 수 있는지도 짚어볼 부분이다.

배 본부장은 “위약군 대비 중용량과 고용량 모두 통증 및 관절 기능뿐만 아니라 MRI 구조적 개선 평가에서 분명하고 명백한 효과를 보여주었다”고 평가했다. 또 전임상과 임상 1상, 이번 2a상 결과가 일관된 방향을 보였다는 점에 의미를 뒀다.

다만 공개된 24주 결과만 놓고 보면 구조 지표 전반에서 ‘분명하고 명백한 효과’가 확인됐다고 보기는 어렵다. MOCART 총점은 중용량군에서만 유의했고, WORMS 총점에서는 두 용량군 모두 유의성이 확인되지 않았기 때문이다.

배 본부장은 평가 시점과 대상자 규모도 함께 봐야 한다고 설명했다. 이번 구조 평가는 투약 6개월 뒤 군당 37~38명 규모에서 이뤄졌다. 그는 1상에서 24개월까지 MOCART와 WORMS 등 영상 평가를 추적한 결과를 근거로, 2a상에서도 12개월까지 관찰하면 위약군과 시험군의 구조 변화 차이가 더 커질 것으로 예상했다. 

이번 임상의 한계에 대해서는 구체적인 요인을 제시하지 않았다. 배 본부장은 불확실성이나 한계라기보다 임상 개발 전략에 따라 24주까지 위약군과 시험군을 비교하고, 이후 12개월까지 장기 추적해 효과의 지속성과 구조 변화 추이를 확인하도록 설계했다고 설명했다. 

용량 높여도 효과 비례하지 않아…고용량 ADR도 증가

후속 임상에서 어떤 용량을 선택할지도 중요한 쟁점이다. 통증·기능에서는 두 용량군 모두 위약군 대비 유의했지만, 구조 평가에서는 MOCART가 중용량군에서, WORMS 일부 하위 항목은 고용량군에서 유의했다. VAS 변화량도 중용량군 -44.38점, 고용량군 -37.69점으로 나타났다. 용량을 높일수록 모든 평가 결과가 함께 좋아지는 양상은 아니었다. 

안전성에서도 용량별 차이가 나타났다. 약물 이상 반응(ADR) 발생률은 중용량군 7.89%, 고용량군 21.05%, 위약군 0%였다. 특히 고용량군은 위약군보다 통계적으로 유의하게 높았다(p=0.0062).

배 본부장은 중용량군 3건과 고용량군 8건으로 집계된 약물 이상 반응에 대해 “투여 직후 주사 부위 통증과 국소 부종, 그리고 투여 후 1~2주 시점에 발생한 근육통과 관절부종으로 구분된다”고 설명했다. 투여 직후 나타난 증상은 모두 2등급 이하였고 대부분 수일 내 회복됐다. 투여 후 1~2주 시점에 발생한 근육통과 관절부종도 모두 2등급 이하였으며 수일 내 회복됐다. 

시험약과의 인과성은 각 임상시험기관 연구자가 투약 시점과 증상 발생 시점, 증상과 상황 등을 토대로 판정했다. 배 본부장은 약물 이상 반응의 발생 양상이 1상에서 확인된 수준과 매우 유사했다며 안전성은 예측 가능한 수준이라고 평가했다. 

이런 결과를 종합해 어느 용량을 후속 임상에 적용할지는 아직 공개되지 않았다. 배 본부장은 “두 용량 모두 좋은 결과를 보여준 것은 스폰서 입장에서 여러 가지 선택적 방안을 준비할 수 있다”고 설명했다. 12개월까지는 시험군과 위약군의 증상과 구조 변화를 비교하고, 추가 데이터를 확보한 뒤 후속 임상시험계획서를 신청할 예정이다. 

배 본부장은 RP2D를 공개하지 않는 이유로 후속 2b상과 3상 설계와의 연관성을 들었다. 다만 RP2D가 이미 결정됐지만 공개하지 않는 것인지, 아직 최종 결정되지 않은 것인지는 명확하게 밝히지 않았다.  

결국 관건은 12개월 구조 변화

24주 결과에서 구조 지표와 용량별 결과가 엇갈린 만큼 후속 임상 설계에는 추가 자료가 필요하다. 회사는 12개월 추적 결과 가운데 구조 변화를 가장 중요하게 보고 있다.

배 본부장은 “구조적 변화에 대한 결과가 가장 중요하게 작용할 것 같다”고 말했다. 그는 12개월 시점에서 위약군과 시험군의 구조 변화 차이가 얼마나 커지는지를 토대로 후속 임상의 설계와 표본 크기, 용량 등을 결정할 계획이라고 설명했다. 통증·기능 개선 효과의 지속성과 안전성도 함께 검토한다. 

증상 관련 12개월 자료는 오는 11월 초까지 수집할 예정이다. MRI 결과는 내년 초까지 분석을 마칠 계획이다. 배 본부장은 추가 데이터를 확보한 뒤 후속 임상시험계획서 신청을 추진할 예정이라고 밝혔다. 

후속 임상 설계도 이 일정에 맞춰 진행한다. 배 본부장은 12개월 장기 추적 자료 분석이 시작되는 11월 말 이후 후속 임상의 기본 설계를 구체화할 수 있을 것으로 내다봤다. 내년 1분기에는 식품의약품안전처와 사전 상담을 진행해 후속 임상 설계를 마무리할 계획이다. 

배 본부장은 후속 임상에서 12개월 통제 기간을 기본으로 하고 이후 위약군을 24개월까지 유지할 계획이라고 설명했다. 시험군과 위약군의 통증·기능뿐 아니라 시간에 따른 관절 구조 변화까지 비교하기 위해서다. 

이번 2a상에서는 통증·기능 개선이 확인됐지만 구조 개선과 권장 용량에 대한 판단은 아직 남아 있다. 강스템바이오텍은 12개월 구조 변화 결과와 식약처 협의 내용을 토대로 후속 임상의 용량과 규모, 평가 방법을 구체화할 계획이다.