근침윤성 방광암 환자 가운데 수술 전 항암치료 효과가 있을 환자를 미리 가려낼 수 있는 인공지능(AI) 기반 분석 기술이 개발됐다. 환자별 치료 반응을 예측해 불필요한 항암치료와 수술 지연을 줄이는 데 활용될 가능성을 제시했다.

울산의대 서울아산병원 세포유전공학교실 신동명 교수팀은 근침윤성 방광암 환자의 전사체 데이터와 디지털 병리 데이터를 머신러닝으로 통합 분석해 항암치료 반응을 예측할 수 있는 단백질 조합을 도출하고, 항암제 내성 기전도 함께 규명했다고 밝혔다.

근침윤성 방광암은 종양이 방광 근육층까지 침범한 상태로, 표준 치료는 근치적 방광절제술 전 2~3개월간 시스플라틴 기반 항암치료를 시행하는 것이다. 종양 크기를 줄이고 미세 전이 암세포를 억제해 수술 후 재발 위험을 낮추기 위한 목적이지만, 항암치료 후 병리학적 완전 관해를 보이는 환자는 30~40% 수준에 그쳐 치료 효과를 예측할 방법의 필요성이 꾸준히 제기돼 왔다.

연구팀은 서울아산병원과 다기관 코호트를 포함한 근침윤성 방광암 환자 399명의 전사체 데이터를 머신러닝으로 분석해 항암치료 반응과 관련된 후보 유전자를 도출했다. 이어 서울아산병원에서 수술 전 항암치료를 받은 환자 91명의 병리 조직을 AI 기반 디지털 병리 기법으로 분석한 결과, GLS, IL15RA, AFAP1, FOXA1 등 4개 단백질 조합이 항암치료 반응을 예측할 수 있는 면역조직화학 패널 후보로 확인됐다.

이 예측 모델에서 항암치료 반응군으로 분류된 환자는 비반응군보다 전체 생존 기간과 무진행 생존 기간이 유의하게 길었다. 연구팀은 해당 단백질 조합이 향후 병리 검사를 통해 수술 전 항암치료 반응을 예측하는 표지자로 활용될 가능성을 제시했다고 설명했다.

연구팀은 항암제 내성 기전도 분석했다. 시스플라틴 저항성을 보이는 방광암 세포에서는 KEAP1 발현이 감소하고 NRF2 신호전달 경로가 과도하게 활성화된 것으로 나타났다. KEAP1 발현을 회복시키거나 NRF2를 억제하면 암세포의 항산화 능력과 침윤 능력이 감소하고 시스플라틴 치료 효과가 높아지는 것을 세포 실험에서 확인했다.

이어 진행한 동물실험에서는 시스플라틴과 NRF2 억제제를 병용 투여한 결과 종양 성장 억제 효과가 단독 치료보다 크게 나타났다. 시스플라틴과 ML385 병용요법은 종양을 80.29%, 시스플라틴과 R16 병용요법은 75.44% 감소시켰다. 연구팀은 이번 결과가 KEAP1-NRF2 신호전달 경로가 항암제 내성 극복을 위한 새로운 치료 표적으로 활용될 가능성을 보여준다고 설명했다.

신동명 서울아산병원 세포유전공학교실 교수는 “이번 연구는 전사체와 디지털 병리 데이터를 머신러닝으로 통합해 도출된 바이오마커가 환자 치료 전략 수립과 항암제 내성 극복에 활용될 수 있음을 입증했다는 점에서 의미가 있다. 앞으로 수술 전 항암제 치료가 필요한 환자를 조기에 선별하고 맞춤 치료를 제공해 생존율을 높이는 데 기여할 것으로 기대된다”고 말했다.