KAIST(한국과학기술원) 연구진이 폐암세포의 면역회피를 유도하는 핵심 인자를 발견했다. 이 핵심인자를 억제하면 암 조직 면역 세포 침투가 증가해 면역항암치료 효과를 크게 개선할 수 있다는 사실을 입증했다. 

KAIST는 조광현 바이오및뇌공학과 교수 연구팀이 폐암세포의 면역회피를 유도하는 핵심 인자 ‘DDX54’를 발굴하는 데 성공했다고 8일 밝혔다. 

면역항암치료는 항PD-1, 항PD-L1 항체를 활용해 면역세포가 암세포를 공격하도록 돕는 혁신적인 치료법이다. 하지만 전체 환자의 20% 미만만이 이에 반응해 치료 효과를 보는 환자가 제한적이었다. 특히 종양돌연변이부담(TMB)이 높아도 면역세포 침투가 적은 ‘면역사막’ 형태의 폐암은 면역항암치료 반응률이 매우 낮았다.

TMB가 높아도 면역세포의 침윤이 극도로 제한되는 소위 ‘면역사막(Immune-desert)' 형태의 암이 여전히 다수 존재한다는 것이 밝혀졌다. 이 경우 면역항암치료 반응 또한 매우 낮은 것으로 보고되고 있다. 

이번 연구는 면역세포 침윤이 매우 낮은 폐암 조직을 대상으로 발굴한 핵심인자를 억제하면 면역관문억제제를 활용한 면역항암치료의 내성을 극복할 수 있음을 확인했다.

연구팀은 면역회피가 발생된 폐암 환자 유래 전사체 및 유전체 데이터로부터 시스템생물학 연구를 통해 유전자 조절네트워크를 추론하고 이를 분석해 폐암세포가 면역회피능을 획득하는 핵심 조절인자를 찾아냈다.

이 핵심인자를 동종(Syngeneic) 폐암 마우스 모델에서 억제한 뒤 면역항암치료 반응성을 조사한 결과 T 세포, NK세포 등 항암 면역세포의 조직 내 침윤이 크게 증가함과 동시에 면역항암치료 반응성도 현저히 높아진다는 것을 확인했다. 

아울러 세포 수준에서 유전자 발현을 분석하는 기술인 단일세포 전사체 분석 및 공간전사체 분석 결과, 발굴된 핵심인자를 제어하는 동반치료가 면역항암치료를 통해 암을 억제하는 효과를 가지는 T 세포와 기억 T 세포의 분화를 촉진하였다. 동시에, 암세포 성장을 돕는 조절 T 세포와 탈진된 T 세포의 침윤을 억제하는 효과가 있음이 확인됐다.

이는 발굴된 핵심인자의 억제가 폐암세포의 신호 전달 경로인 JAK-STAT, MYC, NF-κB 경로를 불활성화해 면역회피에 도움을 주는 단백질들 CD38과 CD47 발현을 억제하고, 이들 분자의 억제가 암 발달을 촉진하는 순환 단핵구(Circulating monocyte)의 침윤을 억제하는 한편 항암 기능을 수행하는 M1 대식세포(M1 macrophage)의 분화를 유도하기 때문인 것으로 분석됐다.

조광현 KAIST 교수는 “폐암세포의 면역회피를 유도하는 핵심 인자를 처음으로 찾아내 이를 제어함으로 면역항암치료에 반응하지 않던 암을 치료할 수 있는 새로운 전략을 개발했다”며 “IT와 BT 융합 연구인 시스템생물학으로 복잡한 분자 네트워크 속 DDX54를 체계적으로 발굴한 성과”라고 강조했다.

이번 연구는 KAIST 공정렬 박사, 이정은 연구원, 한영현 박사가 참여했다. 미국국립과학원회보(PNAS)에 지난 2일 게재됐다. 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 지원으로 수행됐다.

한편 이 기술은 교원창업기업 바이오리버트로 이전돼 동반치료제 개발이 진행 중이며, 2028년 임상시험을 목표로 하고 있다.