광주과학기술원(GIST) 생명공학과 박한수 교수(지놈앤컴퍼니 대표)와 서울대학교 의과대학 조성엽 교수 공동연구팀이 크리스퍼(CRISPR) 유전자 가위 기반의 유전체 스크리닝 플랫폼과 종양 마우스 모델 기반으로 신규 항암 표적인 TPST2를 발굴했다고 14일 밝혔다. 이를 통해 연구팀은 항암면역 조절 기전을 규명하고 TPST2 억제를 통해 면역항암제의 치료 효능을 증가시킬 수 있다는 것을 확인했다.

특정 유전자를 정밀하게 절단하고 수정할 수 있는 3세대 유전자 가위 기술인 ‘CRISPR-Cas9’는 2012년에 처음으로 소개된 이후 빠르게 발전하며 암 연구와 치료 등 유전자 편집 분야에서 혁신적인 도구로 사용되고 있다.

연구팀은 인간 유방암 세포주(MDA-MB-231)에 19,050개 유전자를 표적하는 CRIPSR 라이브러리를 주입하여 무작위적으로 유전자들이 제거되도록 하였다. 이후, 사람 유전자를 지닌 인간화 마우스에서 항-PD-1 치료를 병행해 생체 내 종양 성장의 변화를 확인했다. 대조군 종양 대비 항-PD-1 치료 종양에서 TPST2를 표적하는 sgRNA의 빈도가 감소했음을 확인했다. 이는 TPST2의 비활성화가 세포를 항-PD-1 치료에 더 민감하게 만든다는 것을 의미한다.

연구팀이 유세포분석법을 활용하여 TPST2를 제거하자 종양 내 면역세포의 활성화가 유도되는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 연구팀은 TPST2의 억제가 항-PD-1 치료의 면역 반응을 증대시켜 항암 효과를 극대화할 수 있다는 결론을 내렸다.

연구팀은 다양한 임상 코호트를 분석해 여러 암종에서 정상 조직 대비 TPST2 유전자의 증폭 및 발현이 증가돼 있음을 확인했다. 유방암, 두경부암, 난소암, 육종, 위암, 자궁내막암 환자에서 TPST2 발현이 높은 경우 예후가 더 좋지 않았음을 확인했다. 이러한 결과는 TPST2 억제가 암 면역 치료에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.

박한수 GIST 의생명공학과 교수는 “TPST2 억제제 개발을 통해 기존의 면역항암제에 불응하는 다양한 암환자를 대상으로 TPST2 바이오마커를 확인하고, 이에 따른 맞춤형 항암병용요법 치료 전략이 가능하다”고 설명했다. 연구 결과는 암생물학 분야에서 가장 권위 있는 국제학술지로 평가받는 ‘분자 암 Molecular Cancer’에 지난 2일 온라인 게재됐다.