국내 연구진이 저등급 림프종 치료에 사용되는 표적항암제인 ‘BTK억제제’에 기반한 새로운 항암화학요법을 개발해, 예후가 나쁜 재발/불응성 미만성 거대B세포 림프종의 새로운 치료법을 제시했다.

서울대병원 혈액종양내과 고영일·박창희 교수 및 한국 림프종 임상 연구 컨소시움(CISL) 공동연구팀은 재발/불응성 미만성 거대B세포 림프종 치료를 위해 BTK억제제·레날리도마이드·리툭시맙 병용요법을 기획하고, 단일군 2상 임상시험을 통해 그 효과성과 안전성을 검증했다고 23일 발표했다.

악성 림프종의 절반 이상이 해당하는 ‘미만성 거대B세포 림프종(DLBCL)’은 빠르게 진행하는 공격성 림프종의 일종이다. 리툭시맙 등 항암제를 병용하는 항암화학요법으로 치료하는데, 환자 10명 중 4명은 1차 치료에 반응이 없거나 치료 후 재발을 경험한다. CAR-T 치료법이 도입되며 이러한 환자들의 예후가 개선되었지만, 여전히 절반가량의 재발/불응성 환자는 정립된 표준 치료법이 없고, 기대 여명이 6개월에 그치는 등 재발/불응성 환자의 사망률이 여전히 높아 이들을 위한 새로운 치료법이 필요했다.

이에 연구팀은 표적항암제 ‘BTK억제제(아칼라브루티닙)’와 다발성골수종 치료에 사용하는 면역조절항암제 ‘레날리도마이드’, C20 표적항암제 ‘리툭시맙’을 병용하는 항암요법(R2A요법)을 개발했다. 이후 이 요법을 66명의 환자에게 투약하고, 치료 반응을 추적 관찰하는 단일군 2상 임상시험을 실시했다.

평균 약 9개월간 추적 관찰한 결과, 객관적 반응률(ORR)은 54.5%로, 전체 환자의 절반 이상이 종양 크기가 감소하거나 종양이 완전히 사라지는 치료 반응을 보였다. 특히 종양이 완전히 사라지는 완전 관해(CR)는 전체 환자 10명 중 3명꼴(31.8%) 나타났다.

또한, 1년 무진행 생존(PFS) 비율은 전체 환자의 33.1%로, 환자 3명 중 1명은 1년간 종양이 진행되지 않는 것으로 나타났다.

연구팀은 이번 연구 결과를 바탕으로 BTK억제제가 저위험 림프종뿐 아니라 공격성 림프종 치료에도 효과가 있으며, 이 항암제에 기반한 병용요법이 재발/불응성 미만성 거대B세포 림프종을 완치하는 새로운 접근법이 될 수 있다고 강조했다.

또한 R2A 요법으로 가장 효과가 좋은 환자군을 규명하기 위해 DNA, RNA, 단백질 기반의 바이오마커 분석을 추가로 실시한 결과, MYD88 돌연변이를 가졌거나 NF-κB 단백질 작용이 활성화된 환자가 유의미한 치료 반응을 보이는 것으로 나타났다.

고영일 교수는 “BTK억제제 기반 항암치료는 CAR-T 치료에 실패한 재발/불응성 미만성 거대B세포 림프종 환자 치료에 중요한 역할을 할 것”이라며 “이번 연구로 검증된 R2A요법을 최근 개발 중인 이중항체 치료, CAR-T 치료와 병용한다면 생존율을 높이는 또 다른 치료법을 개발할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

한편, 이번 연구 결과는 국제학술지 Nature 자매지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF;16.6)’에 게재됐다.